Toaru Majutsu no Index se sitúa en Ciudad Academia, una ciudad tecnológicamente avanzada localizada al oeste de Tokyo, que realiza estudios científicamente enfocados a la creación de estudiantes superhumanos, conocidos como ESPers. Sin embargo, en este mundo de superhabilidades desarrollados científicamente, existe un mundo escondido de magia y los cuales están conectados con las instituciones religiosas del planeta. Kamijou Touma, un estudiante de Ciudad Academia con una terrible mala suerte, posee en su mano derecha un poder llamado Imagine Breaker que puede negar toda clase de magia y habilidades psiquícas, incluyendo los milagros de Dios (lo que también anula su buena suerte). Un día encuentra a una joven colgando de su balcón llamada Index. Ella resulta ser una monja de Necessarius, una rama secreta de la la Iglesia de Inglaterra, y que tiene implantado en su mente el Index Librorum Prohibitorum, que es una recopilación de todos los textos mágicos que la Iglesia ha eliminado de circulación. Su encuentro con ella lo lleva a conocer a otras personas del secreto mundo de la ciencia y la magia.

El inusual poder de Touma lo sitúa en el centro de conflictos relacionados con los magos y espers basados ​​en la ciencia en Ciudad Academia. Como Touma trata de ayudar y proteger a sus amigos, aprende que las personas que él conoce no son lo que ellos aparentan y comienza a atraer la atención de los magos y espers al tratar de desentrañar los secretos de Ciudad Academia e Index.